Дистрофия Дюшенна: ответы на вопросы

Подходом к противодействию истощению мышц при мышечной дистрофии Дюшенна является усиление экспрессии утрофина, белка, на 80 % гомологичного дистрофину. Утрофин выполняет аналогичную функцию в поддержании целостности дистрофин-гликопротеинового комплекса (DGC) и структуры миофибры. Широко распространенной стратегией улучшения экспрессии утрофина было повышение активности мышечной изоформы синтазы оксида азота (NOS-μ) и синтеза NO посредством введения доноров оксида азота (NO), таких, как l-аргинин (или его предшественник, l-цитруллин). Хотя в настоящее время не опубликовано никаких других клинических испытаний применения l-аргинина отдельно или в комбинации с другими лекарственными средствами у мальчиков с мышечной дистрофией Дюшенна, был собран широкий спектр доказательств у здоровых и нездоровых субъектов. l-аргинин вводили отдельно или в комбинации с несколькими активными ингредиентами, в различных лекарственных формах и с разной продолжительностью лечения. Эта заметная неоднородность экспериментальных процедур затрудняет установление верхнего уровня потребления l-аргинина и точную оценку его безопасности и реального эффекта. 

Источник: l-Arginine Supplementation Alleviates Postprandial Endothelial Dysfunction When Baseline Fasting Plasma Arginine Concentration Is Low: A Randomized Controlled Trial in Healthy Overweight Adults with Cardiometabolic Risk Factors Ambre Deveaux et al. J Nutr. 2016 Jul.

Анаболический эффект аминокислот с разветвленной цепью (BCAA; лейцин, изолейцин и валин) на мышцы животных и человека был хорошо описан в нескольких исследованиях и в первую очередь обусловлен способностью BCAA влиять на пути, участвующие в синтезе белка. Однако недавно были высказаны сомнения относительно реальной способности BCAA стимулировать мышечный анаболизм, возникающий, когда скорость синтеза мышечного белка превышает распад мышечного белка и зависит от присутствия достаточного количества внутри клеток всех незаменимых аминокислот (EAA). Прием одних только BCAA не может предотвратить в состоянии после всасывания распад белка, необходимый для выработки оставшихся шести аминокислот EAA, что делает невозможным создание анаболического состояния. 

Источник: Branched-chain amino acids and muscle protein synthesis in humans: myth or reality? Robert R Wolfe. J Int Soc Sports Nutr. 2017

В недавнем исследовании изучалось влияние глютамина на метаболизм глюкозы у мальчиков с мышечной дистрофией Дюшенна

(МДД). Фактически, глютамин участвует в глюконеогенезе как источник углеродных скелетов через цикл трикарбоновых кислот. После 5 ч инфузии глютамина наблюдалось быстрое и преходящее повышение уровня инсулина в плазме и быстрое возвращение к нормальным значениям при поддержании концентрации глютамина в крови на базальном уровне. По этой причине пациентам с мышечной дистрофией Дюшенна, получающим инсулинотерапию, следует избегать одновременного приема глютамина.
Источник: Effect of glutamine on glucose metabolism in children with Duchenne muscular dystrophy Guy Letellier et al. Clin Nutr. 2013 Jun.

В мышцах с дистрофией наблюдается низкая концентрация глютамина, а у мальчиков с мышечной дистрофией Дюшенна наблюдается значительное снижение биодоступности глютамина в состоянии после всасывания, в результате чего эту аминокислоту следует считать “условно незаменимой” для пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна. Скелетные мышцы играют решающую роль в запасе, метаболизме и высвобождении глютамина, поддерживая примерно 80% общего содержания аминокислот в организме. Согласно этому пункту, вполне возможно, что истощение мышц может быть причиной дефицита глютамина, что прокладывает путь к надлежащему обоснованию приема добавок глютамина при нескольких мышечных патологиях, включая мышечную дистрофию Дюшенна (МДД). Тем не менее клинические испытания у пациентов с МДД выявили отсутствие функциональных преимуществ добавок глютамина по сравнению с плацебо, несмотря на полученные обнадеживающие результаты по снижению деградации белка в организме в целом.

Источник: Oral glutamine and amino acid supplementation inhibit whole-body protein degradation in children with Duchenne muscular dystrophy Elise Mok et al. Am J Clin Nutr. 2006 Apr.

Добавки с L-аргинином снижают экспрессию в печени и подвздошной кишке катионного переносчика-1 (CAT-1), который способен транспортировать другие основные и незаменимые аминокислоты, такие как лизин и гистидин, с последующим снижением уровня незаменимых аминокислот (EAA) в плазме крови. Пациентам с мышечной дистрофией Дюшенна следует избегать этого состояния, так как это может снизить синтез белка в мышцах. Кроме того, было продемонстрировано, что l-аргинин влияет на экспрессию ферментов, участвующих в его метаболизме, таких как аргиназа I, снижая его собственную биодоступность. 

Источник: The effects of oral arginine on its metabolic pathways in Sprague-Dawley rats Sarah Martin et al. Br J Nutr. 2020.

В мышцах пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна (МДД) наблюдается заметное снижение концентрации креатина и фосфокреатина. Введение креатина на животных моделях продемонстрировало увеличение мышечной силы и окислительной способности клеток скелетных мышц с уменьшением некроза миофибрилл. Эти полезные эффекты обусловлены важным свойством креатина снижать хроническую Са-2 +-перегрузку, что является основной особенностью миофибрилл при МДД. Важно учитывать, что эффекты добавок креатина могут быть строго связаны с фазой заболевания. Несмотря на эти многообещающие результаты, потребуются долгосрочные исследования для оценки пользы и потенциальных побочных эффектов креатина, в частности, для анализа взаимодействия с кортикостероидами, которые используют пациенты с МДД.

Источник: Safety issues and harmful pharmacological interactions of nutritional supplements in Duchenne muscular dystrophy: considerations for Standard of Care and emerging virus outbreaks Brigida Boccanegra et al. Pharmacol Res. 2020 Aug.

В литературе была описана высокая вариабельность реакции на добавки креатина. Это различие в первую очередь зависит от содержания креатина в мышцах, которое выше в быстро сокращающихся волокнах II типа. В соответствии с этими данными, мышцы, состоящие в основном из волокон II типа, более восприимчивы к добавкам креатина Как хорошо известно, в дистрофических мышцах тип волокон, наиболее подверженный патологии, является быстрым, и наблюдается прогрессирующее замещение миофибрилл II типа фиброзной тканью. По этим причинам можно ожидать недостаточной реакции на добавки креатина у пациентов с мышечной дистрофии Дюшенна. 

Источник: Safety issues and harmful pharmacological interactions of nutritional supplements in Duchenne muscular dystrophy: considerations for Standard of Care and emerging virus outbreaks Brigida Boccanegra et al. Pharmacol Res. 2020 Aug.

Экстракт зеленого чая (GTE), полученный из листьев камелии китайской, содержит флавоноиды катехины (эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG), эпикатехингаллат, эпикатехины, галловую кислоту), которые обладают заявленными антиоксидантными свойствами. По этой причине добавки GTE были протестированы на мышах для противодействия окислительному стрессу в дистрофических мышечных клетках. Доклинические исследования показали, что GTE улучшает функцию мышц и уменьшает некроз в мышечных тканях получавших лечение животных. Несмотря на наличие обнадеживающих результатов, по-прежнему отсутствует согласованность между различными исследованиями. Исследований на людях еще не проводилось.

Источник: Green tea extract and its major polyphenol - epigallocatechin gallate improve muscle function in a mouse model for Duchenne muscular dystrophy Olivier M Dorchies et al. Am J Physiol Cell Physiol. 2006 Feb.

Воспаление является отличительной чертой дистрофичных мышц: по этой причине жирные кислоты омега-3, которые, как утверждается, обладают противовоспалительным действием, были протестированы на животных с дистрофией. Прием добавок эйкозапентаеновой кислоты омега-3 жирных кислот (EPA) у мышей вызывал уменьшение воспаления, снижение креатинкиназы(маркер распада белка) и улучшал регенерацию мышц. Однако необходимы опыты на людях, чтобы оценить те же эффекты.

Источник: EPA protects against muscle damage in the mdx mouse model of Duchenne muscular dystrophy by promoting a shift from the M1 to M2 macrophage phenotype Samara Camaçari de Carvalho et al. J Neuroimmunol. 2013.

Основной компонент зеленого чая EGCG является конкурентным ингибитором связанного с протоном переносчика фолатов (PCFT), который опосредует всасывание фолиевой кислоты в кишечнике. Таким образом, употребление зеленого чая может нарушать транспорт фолиевой кислоты через тонкий кишечник и снижать биодоступность этого важнейшего витамина. Недостаточное всасывание фолиевой кислоты изменяет метаболизм цистеина, вызывая гипергомоцистеинемию (HHcy). HHcy участвует в нарушении функции скелетных мышц и может усугубить мышечную дегенерацию при мышечной дистрофии Дюшенна.

Источник: Defective homocysteine metabolism: potential implications for skeletal muscle malfunction Sudhakar Veeranki et al. Int J Mol Sci. 2013.

Прием витамина D связан с улучшением усвоения основных неорганических элементов (кальция (Ca), магния (Mg), меди (Cu), цинка (Zn), железа (Fe) и селена (Se)), но также связан с повышенным усвоением токсичных элементов, таких как алюминий (Al), кадмий (Сa), кобальт (Co) и свинец (Pb), а также радиоактивных изотопов, включая цезий (Cs) и радиоактивный стронций (Sr). У детей повышенный уровень 25 (OH) D3 связан с повышением уровня свинца в крови. Биоаккумуляция токсичных металлов, в свою очередь, противодействует синтезу почками активной формы витамина D. Лучше избегать высоких доз во всех случаях.

Источник: Vitamin D, Essential Minerals, and Toxic Elements: Exploring Interactions between Nutrients and Toxicants in Clinical Medicine Gerry K Schwalfenberg et al. ScientificWorldJournal. 2015.

Витамин D обычно считается безопасным при приеме в соответствующих количествах, но может вызывать побочные эффекты при хроническом приеме в высоких дозах. Побочные эффекты витамина D включают слабость, утомляемость, головокружение, тошноту, рвоту, головную боль, анорексию и другие. Прием витамина D может еще больше усилить гиперкальциемию, и, следовательно, прием добавок кальция при этом необходимо контролировать и сбалансировать. Избыток витамина D также связан с симптомами, связанными с гиперкальциемией, такими как гипертония, анорексия, тошнота и возможное повреждение почек. 

Источник: High-dose oral vitamin D3 supplementation in rheumatology patients with severe vitamin D3 deficiency Cord von Restorff et al. Bone. 2009 Oct.

У мальчиков с мышечной дистрофией Дюшенна (МДД) наблюдается недостаточный уровень 25-гидроксивитамина D (25 (OH) D) в сыворотке крови. В основном это связано с хроническим приемом кортикостероидов. Кроме того, определенную роль может сыграть уменьшение пребывания на солнце из-за небольшого количества мероприятий на свежем воздухе. Пониженный уровень 25 (OH) D способствует снижению минеральной плотности костной ткани с увеличением вероятности переломов длинных костей и позвонков. Прием добавок витамина D является широко распространенной стратегией, принятой у мальчиков с МДД для противодействия остеопорозу, вызванному кортикостероидами, и рекомендован стандартами оказания медицинской помощи.

Источник: Optimizing Bone Health in Duchenne Muscular Dystrophy Jason L Buckner et al. Int J Endocrinol. 2015.

В посвященном этому вопросу исследовании, прием длинноцепочечных полиненасыщенных жирных кислот Омега-3 (2,9 г/сут) в течение 6 месяцев снижал резистентность к инсулину у мальчиков с мышечной дистрофией Дюшенна и демонстрировал тенденции к замедлению прогрессирования потери мышечной массы и уменьшению жировой массы.

Источник: Evidence of muscle loss delay and improvement of hyperinsulinemia and insulin resistance in Duchenne muscular dystrophy supplemented with omega-3 fatty acids: A randomized study Maricela Rodríguez-Cruz et al. Clin Nutr. 2019 Oct.

Недавнее исследование продемонстрировало, что омега‐3 жирные кислоты способны повышать активность убиквитин‐протеасомной системы (UPS). UPS - это белковая сеть, ответственная за индуцирование мышечной атрофии и, если ее не подавлять, способствует распаду белка. Длительное применение глюкокортикоидов ингибирует пути IGF‐1/PI‐3 K/Akt/mTOR, которые обычно подавляют активность UPS. По этой причине совместное применение омега-3 жирных кислот и глюкокортикоидов может усилить проатрофические эффекты (распад белка) кортикостероидов в скелетных мышцах.

Источник: A systemic review of the roles of n-3 fatty acids in health and disease Natalie D Riediger et al. J Am Diet Assoc. 2009 Apr.

Было протестировано в различных клинических испытаниях на пациентах с мышечной дистрофией Дюшенна (МДД) с обнадеживающими результатами: добавление CoQ10 улучшило нарушенную функцию миокарда и физическую работоспособность, хотя существенного улучшения эхокардиографических параметров выявлено не было.

Источник: Effectiveness of Coenzyme Q10 on echocardiographic parameters of patients with Duchenne muscular dystrophy Forod Salehi et al. Electron Physician. 2017.